Профилактика отторжения трансплантата у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Препарат следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами.

Лечение Сертиканом должны проводить только врачи с опытом проведения иммунодепрессивной терапии и ведения больных после трансплантации органов и имеющие доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.

Взрослые. Пациентам, перенесшим трансплантацию почки и сердца, нужно применять как можно скорее начальную дозу препарата 0,75 мг 2 раза в сутки после трансплантации. Суточную дозу Сертикана следует назначать перорально в двух разделенных дозах (2 раза в сутки). Препарат нужно принимать либо с пищей, либо между приемами пищи и одновременно с циклоспорином (в виде микроэмульсии).

Сертикан предназначен только для перорального применения.

Таблетки Сертикана следует проглатывать целыми, запивая стаканом воды и не измельчая перед приемом. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, рекомендуется принимать диспергированные таблетки.

Больным, получающим Сертикан, может быть необходима коррекция дозы, исходя из достигнутых уровней в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картины. Коррекция дозы может осуществляться с 4–5-дневными интервалами.

Пациенты негроидной расы. Частота доказанных биопсией эпизодов острого отторжения трансплантата значительно выше у пациентов негроидной расы. Ограниченная информация указывает на то, что пациентам негроидной расы может быть необходимо применение Сертикана в более высокой дозе для достижения эффективности, подобной таковой для больных, не относящихся к негроидной расе при применении рекомендуемой для взрослых дозы. В настоящее время данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по применению эверолимуса этой группе пациентов.

Применение у детей и подростков. Адекватные данные применения Сертикана у детей и подростков. Есть ограниченная информация о пересадке почки у детей.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у больных в возрасте ≥65–70 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Модификации дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови. У больных с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) доза должна быть снижена приблизительно до половины нормальной дозы при условии соблюдения таких пунктов: билирубин 34 мкмоль/л (2 мг/дл), альбумин ≤35 г/л (≤3,5 г/дл), протромбиновое время 1,3 INR (пролонгирование 4 с). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций эверолимуса. Не исследовали применение эверолимуса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточносью (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Исходя из данных анализа воздействия-эффективности и воздействия-безопасности, пациенты с минимальными уровнями эверолимуса в цельной крови 3,0 нг/мл отмечали более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем больные с минимальными уровнями ≤3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел терапевтического диапазона — 8 нг/мл. Воздействие более чем 12 нг/мл не изучали. Эти рекомендуемые диапазоны для эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами.

Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном назначении индукторов CYP 3A4 или ингибиторов, а также после окончания их приема; при существенном снижении дозы циклоспорина либо прекращении его приема. Концентрация эверолимуса может быть немного снижена после применения диспергированных таблеток.

Оптимально, если модификацию дозы Сертикана производят на основании более чем одного измерения минимальной концентрации, определенной не ранее 4–5 дней после последнего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровень эверолимуса может снижаться при снижении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация ≤50 нг/мл).
Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять на протяжении длительного времени одновременно с циклоспорином в высоких дозах. Вследствие снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, принимающих Сертикан, улучшается функция почек. Снижение дозы циклоспорина должно быть начато через 1 мес после трансплантации. Основываясь на опыте, полученном в исследовании A2306, рекомендованы следующие диапазоны доз циклоспорина, как определено в протоколе (концентрация циклоспорина в крови, измеренная через 2 ч после приема дозы (C2)): 0–4 нед — 1000–1400 нг/мл, 5–8 нед — 700–900 нг/мл, 9–12 нед — 550–650 нг/мл, 13–52 нед — 350–450 нг/мл. В этом исследовании измеренная минимальная концентрация циклоспорина в крови (нг/мл) составляла: 1 мес — 239±114; 3 мес — 131±85; 6 мес — 82±60; 12 мес — 61±28. Важно, чтобы уровень эверолимуса и циклоспорина не снижался ниже терапевтического диапазона сразу после трансплантации, чтобы минимизировать риск отсутствия эффективности.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесная минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови ≥3 нг/мл.

Есть ограниченные данные относительно дозы Сертикана, применяемой одновременно с минимальной концентрацией циклоспорина ≤50 нг/мл или уровнями C2 ≤350 нг/мл для поддерживающей терапии. Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, нужно пересмотреть вопрос о длительном применении Сертикана.

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, в поддерживающей фазе лечения должны получать сниженную дозу циклоспорина в качестве допустимой с целью улучшения почечной функции. Если нарушение функции почек прогрессирует или если измеренный клиренс креатинина составляет ≤60 мл/мин, то необходима модификация режима лечения. У больных, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина может быть основана на минимальных уровнях циклоспорина в крови.

Есть ограниченные данные относительно дозы Сертикана и минимальной концентрации циклоспорина ≤175 нг/мл в первые 3 мес, ≤135 нг/мл — 6 мес и ≤100 нг/мл — после 6 мес при трансплантации сердца.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесная минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови ≥3 нг/мл.

Частота возникновения из нижеперечисленных побочных эффектов препарата определялась в 3 клинических исследованиях и представляла объединенные данные, полученные от 1199 пациентов. Эти 3 исследования относились к разряду мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований, проведенных двойным слепым методом, в двух из них осуществляли пересадку почки (de novo) и в одном — пересадку сердца (de novo). Сертикан назначался в дозе 1,5 или 3,0 мг/сут в течение 12 мес сочетанно с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами. Кроме того, сюда включена частота возникновения побочных эффектов препарата в 2 открытых исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность Cертикана в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином у сниженных дозах у реципиентов с почечным трансплантатом (de novo).

Побочные явления перечислены согласно частоте возникновения: очень часто — 1/10, часто — 1/100 и ≤1/10, иногда — 1/1000 и ≤1/100, редко — 1/10 000 и ≤1/1000, очень редко — ≤1/10 000.

Ниже приведены данные о побочных действиях, возможно связанных с приемом Сертикана, отмечаемые в III стадии клинических исследований (почечная и сердечная трансплантация). Она составлена согласно стандартным классам органов MedDRA.

Инфекции и инвазии: часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения¹; часто — тромбоцитопения¹, анемия¹, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз.

Эндокринные нарушения: иногда — гипогонадизм у мужчин (сниженный уровень тестостерона, повышение LH).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны сосудистой системы: часто — гипертензия, лимфоцеле², тромбоэмболия вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмония; иногда — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчного пузыря: иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, изменение показателей печеночных проб³.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — прыщи, хирургическое осложнение раны; иногда — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда — миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; иногда — некроз почечных канальцев², пиелонефрит.

Со стороны организма в целом (место применения): часто — отек, боль.

¹Установлен дозозависимый эффект или отмечали более высокую частоту возникновения у пациентов, получающих 3 мг/сут Сертикана.
²При почечной трансплантации.
³Повышение активности γ-GT, AсАT, AлАT.

В контролируемых клинических испытаниях, в которых состояние пациентов проверяли на протяжении 1 года, лимфому или лимфопролиферативные заболевания отмечали у 1,4% больных, получающих Сертикан (1,5 или 3,0 мг/сут) в комбинации с другим иммунодепрессантом. Злокачественные заболевания кожи отмечали у 1,3% пациентов и другие виды злокачественных заболеваний — 1,2%.

Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и продолжительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке крови отмечали чаще у пациентов, принимающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в виде микроэмульсии, чем в группе контроля. Общая частота возникновения побочных эффектов ниже при снижении дозы циклоспорина (в виде микроэмульсии).

Показатель безопасности применения Сертикана в 2 открытых исследованиях подобен описанному в 3 основных исследованиях, за исключением того, что повышение уровня креатинина в сыворотке крови отмечали реже и средние значения уровня креатинина ниже, чем в III стадии других исследований.

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или какому-либо из наполнителей.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и до некоторой степени в стенке кишечника под действием CYP 3A4-изофермента. Он также является субстратом для системы выведения многих препаратов — Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные средства, влияющие на CYP 3A4 и/или PgP, могут воздействовать на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP 3A4-ингибиторами и/или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PgP могут снижать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус конкурентоспособный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6, потенциально повышающий концентрации лекарственных средств, выводимых этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP 3A4- и CYP 2D6-субстратами с узким терапевтическим индексом. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP 3A4/PgP). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при одновременном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяемой здоровыми субъектами, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46–365%) и повышал максимальную концентрацию препарата на 82% (диапазон 25–158%) по сравнению с применением одного эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина, может понадобиться модификация дозы эверолимуса. Сертикан оказывал лишь незначительное клиническое влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца, и получавших циклоспорин в виде микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP 3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к повышению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая максимальную концентрацию на 58% и AUC — 63% после однократного приема Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP 3A4) и правастатин (субстрат PgP). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса так же, как и на общую биореактивность ГМГ-КoA-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы.

Пациентов следует наблюдать относительно развития рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP 3A4 и PgP могут повышать уровень эверолимуса в крови (например противогрибковые средства — флуконазол; макролидные антибиотики — эритромицин, блокаторы кальциевых канальцев — верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы — нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP 3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать уровень эверолимуса в крови (например зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты — ифавиренц, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PgP и поэтому его употреблять не следует.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответную реакцию на прививку и поэтому вакцинация, проводимая во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективна. Применения живых вакцин следует избегать.

Данные ограничены. Известен единичный случай случайного приема 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, но никаких побочных эффектов не отмечали. Одноразовые дозы до 25 мг, применяемые у пациентов, которым провели трансплантацию, переносились хорошо.

Общие поддерживающие меры следует провести во всех случаях передозировки.

табл. 0,25 мг
табл. 0,5 мг
табл. 0,75 мг
табл. 1 мг
табл. дисперг. 0,1 мг

табл. дисперг. 0,25 мг

в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Эверолимус

0,25 мг

Прочие ингредиенты: гидрокситолуол бутилированный (E321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

Эверолимус  0,5 мг

Эверолимус

0,75 мг

Прочие ингредиенты: гидрокситолуол бутилированный (E321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

Эверолимус    1 мг

Эверолимус    0,1 мг

Эверолимус   0,25 мг

В клинических испытаниях Сертикан применяли одновременно с микроэмульсией циклосоприна, базиликсимабом и ГКС. Адекватных исследований применения Сертикана в комбинации с другими иммунодепрессанатами, кроме указанных, не проводили.

Адекватных исследований применения Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском не проводили.

Исследований по применению Эверолимуса не проводили у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови пациентов с нарушением функции печени.

Одновременный прием Сертикана с ингибиторами CYP 3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимального уровня эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется проводить, если одновременно применяют индукторы или ингибиторы CYP 3A4, а также после окончания их приема.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышенный риск развития лимфом или других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Больные должны быть регулярно обследованы на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения и использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Чрезмерное подавление функции иммунной системы предрасполагает к инфекциям, особенно вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Сообщалось также о фатальных инфекциях и сепсисе.

В клинических испытаниях Сертикана противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), осуществлялась в течение первых 12 мес после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации, особенно у больных с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.

Одновременное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших транплантацию, было связано с повышением уровня ХС и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У больных, которым назначен Сертикан, нужно следить за повышением уровня липидов и, если необходимо, следует начать терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и соответствующую диету. У пациентов с диагностированной гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует соотнести потенциальную пользу от лечения с возможным риском. Необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.

У пациентов, получающих Сертикан сочетанно с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратом, необходимо контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем больным. Необходимо учитывать, что больным с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови требуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, оказывающими повреждающее действие на функцию почек.

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, серьезным дефицитом лактазы или с мальабсорбцией глюкозо-галактозы не должны применять этот препарат.

Период беременности и кормления грудью. Нет данных о применении Сертикана в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для людей не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если потенциальная польза не превышает риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 нед после прекращения лечения.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. В исследованиях на животных эверолимус и его метаболиты определялись в грудном молоке лактирующих крыс. Поэтому в период кормления грудью применение препарата следует отменить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводили.